Bioshock 2 se passa em uma cidade submersa no Oceano Atlântico construída para abrigar "gênios", como: médicos, cientistas, pesquisadores e artistas, com o intuito de protegê-los de pessoas "normais" e preconceituosas que reprimem os avanços tecnológicos e a cultura local. Mas a coisa perdeu seu controle por causa de uma substância criada que proporciona poderes sobre-humanos aos usuários, chamada ADAM. Bom, a trama do jogo agora passa 10 anos após o primero Bioshock. As Little Sisters, crianças coletoras da substância ADAM não estão mais espalhadas, mas uma deles escapou e virou a vilã, a Big Sister, que pode te eliminar em segundos. O objetivo da vilã é retornar a Rapture e restaurar o antigo local.
O jogador não está mais na pele de um invasor, agora será um Big Daddy, que terá que matar as criaturas horríveis de Rapture. Em mãos possui uma furadeira que pode perfurar tudo, um lançador de chamas e itens que encontrar pelo caminho.
Diferente do primeiro Bioshock agora você pode combinar os poderes, no que resulta combos de ataques muito mais poderosos. Poderá utilizar Plasmids, substância que fornecem poderes sobre-humanos aos usuários. E ao invés de tirar fotos para coleta como o anterior, terá que filmar as criaturas o máximo de tempo possível.
Neste jogo, as crianças coletoras de ADAM estarão juntas a outros Big Daddy trazidas pela Big Sister. Para interagir com elas você terá que eliminar estes Big Daddy e decidir em adota-las ou elimina-las. Com adoção de uma Little Sister, ela ficará nas suas costas e através de um raio lhe mostrará o caminho para encontrar a substância ADAM. Se elimina-las terá uma grande quantidade de ADAM e “adopt”. Na coleta de ADAM você terá que proteger a Little Sister a todo custo, pois ela estará exposta e vulnerável as malditas criaturas. Cuidado, pois estas criaturas surgem de lugares que você nem imagina, e os sustos vão ajudar a criar um jogo tenso.
